文章来源于：优艾
之前有一个消息很火，就是关于艾滋病治疗药物特威凯®（化学名：多替拉韦钠，dolutegravir，简称DTG）正式在中国上市的新闻。也有朋友给我留言，想问问我对DTG的看法。不过当时刚好比较忙，加上我本来就不是一个喜欢“凑热闹”的人，故而拖到现在才来写一些自己的看法。
首先要说，DTG能在中国上市，无论是免费还是自费，对国内感染者而言都是一个“利好”。DTG作为第二代整合酶抑制剂，最早于2013年8月被美国FDA批准用于HIV感染者的治疗，不到3年时间就能进入中国市场，确实不容易。要知道，中国新药审批上市制度的标志就是一个字，“慢”！中国药品审批平均需要八年时间，相比之下其他市场做多也只要四年。可见，国家在对于抗艾药物等“严重危及生命疾病的药品”的审批上，还是开了快速绿色通道的。当然，生产DTG的公司ViiV Healthcare UK Limited以及背后的葛兰素史克（GSK）估计也没少下功夫。
DTG能快速进入中国，没有点真本事是不行的。不过，正如我在之前文章里头强调的，当我们评价一个药物的好坏的时候，绝不是看这个药有多新或者卖得有多贵，重要的是药物是否适合病患的实际情况。那么，到底DTG是一个什么样的药物？DTG和其他艾滋药物比，“神”在哪里？为什么说DTG不容易发生耐药？据说以后只要吃DTG一个药就够了，是真的么？希望这篇文章能多少解答一些各位心中的疑惑。
DTG和其他抗艾药物有何不同，它是如何抑制HIV病毒复制的？
要了解DTG的特别之处，首先要对各种艾滋药物的作用机理有一个大致的认识。
看一下上图中的A部分，图中展现了HIV病毒从感染宿主细胞（CD4 细胞）到复制后代的6个主要环节：
第一步，HIV病毒和CD4细胞相互识别融合，HIV把自己的RNA注入宿主细胞，从而成功入侵
第二步，进入宿主细胞的病毒RNA在逆转录酶的作用下将自己逆转录成DNA
第三步，逆转录好的病毒DNA像一个狡猾的间谍，不仅能够进入宿主的核心机构——细胞核，还能在整合酶的作用下，把自己整合到宿主细胞的DNA当中，堂而皇之地成为宿主细胞的一部分
第四步，成功伪装成宿主细胞基因组的一部分的HIV病毒，接着就可以顺理成章的利用宿主的转录机制，来转录各种病毒RNA，以及合成各种病毒蛋白
第五步，合成好的病毒RNA和病毒蛋白要在宿主细胞内组装成熟，形成后代病毒颗粒的大致雏形
第六步，后代病毒颗粒的雏形形成了，还需要进行最后一步的修饰，在蛋白酶的作用下对病毒蛋白进行修修剪剪，才能最终成为有感染能力的完整的HIV病毒颗粒
HIV复制的这六个环节十分重要，任何一个步骤被打断，HIV都不可能产生有活性的后代。所以，这六个环节也就成了科研人员研制艾滋药物的重要靶点，目前已上市的抗艾药物主要类别有：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、CCR5拮抗剂以及融合抑制剂等共六类，另外还有药效增强剂、合剂药物等。针对病毒复制的第四步和第五步的相关药物还在研发当中。
所谓鸡尾酒疗法，就是把几种不同作用机制的药物联合起来运用，在多个环节上，多管齐下，从而提高对病毒复制的抑制效率。目前常用的抗病毒治疗药物，其攻击的环节是第二步病毒的逆转录过程，以及最后一步蛋白酶的修饰过程。比如我们常用的替诺福韦、拉米夫定、齐多夫定等都属于核苷类逆转录酶抑制剂，依非韦伦、奈韦拉平等属于非核苷类逆转录酶抑制剂，克力芝属于蛋白酶抑制剂。
而特威凯，化学名：多替拉韦钠（dolutegravir），即DTG（图中篮框里的GSK1349572），主要攻击的是病毒复制的第三个环节。作为整合酶抑制剂的DTG，能够阻止病毒DNA整合到宿主细胞的基因组当中，从而阻断病毒的复制。
DTG和其他抗艾药物相比，其优势主要体现在哪些方面？
如前文所述，各类药物中，应用最广泛的是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。在整合酶抑制剂上市之前，国际上推荐治疗HIV的一线方案一般是以非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI，如依非韦伦、利匹韦林等）和蛋白酶抑制剂（PI，如达芦那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦等）作为骨架，配合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI，如替诺福韦/恩曲他滨、阿巴卡韦/拉米夫定等）联合使用。
以NNRTI或PI为骨架的治疗方案已经能够取得良好的治疗效果，极大延长了HIV感染者的寿命预期和生存质量。不过，NNRTI和PI这两类药物存在几个重要的限制，一是毒副作用和不良反应过多，比如依非韦伦带来的头晕、抑郁等精神症状，奈韦拉平带来的严重皮疹等，这个国内服药的感染者应该多有体会；二是药物间相互作用过多，比如PI和抗酸药、抗凝药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗真菌药等许多类别的药物都存在相互作用，在感染者的终身服药过程当中，如果遇到需要同时服用其他药物的情况，会受到不少限制；三是随着在人群中的使用时间的延长，耐药情况越来越普遍。
随着以拉替拉韦，即艾生特（2007年美国FDA批准，2013年进入中国）为代表的第一代整合酶抑制剂（INSTI）进入临床，有研究发现，含有整合酶抑制剂的治疗方案拥有更佳的病毒抑制效果，更低的不良反应发生率，病患耐受程度更好，药物间的相互作用也更少，整体上可能优于以NNRTI或PI为骨架的治疗方案。因此，一些医疗资源丰富的发达国家，如美国，越来越愿意推荐使用含整合酶抑制剂的治疗方案作为一线抗病毒药物。
DTG方案在病毒抑制率上优于PI（DRV/RTV）方案，毒副作用小于PI方案，不过血清肌酐（与肾脏功能相关）上升更明显。这是由于DTG会抑制肾小管的肌酐分泌功能导致的。不过并不会对肾小球滤过率产生明显影响。
DTG方案在病毒抑制率上优于艾生特（RAL）方案，毒副作用上二者相近。
DTG充分继承了第一代INSTI的各项优势，相比于艾生特（拉替拉韦，RAL）等药物，DTG不仅服药剂量小（一天1-2次，每次50mg，不需要增强剂），而且更为重要的是，DTG特别不容易耐药。
为什么说DTG不容易耐药？
加上DTG在内，目前经批准上市的整合酶抑制剂一共有三个：拉替拉韦（艾生特，Raltegravir ，RAL）、埃替格韦（Elvitegravir，EVG）以及多替拉韦（特威凯，Dolutegravir ，DTG）。其中RAL和EVG这两个药，无论是在体外实验条件下，还是在实际运用于病患的过程中，比较容易产生耐药突变。更糟糕的是，由于RAL和EVG的作用机制以及在整合酶的结合位点大致相同，导致两者具有较为广泛的交叉耐药位点。通俗点说，就是病患对其中一个药耐药了，很可能对另一个药也耐药。另人惊喜的是，与前辈药物不同，从DTG进入临床实践以来，人们还没有在任何一个起始治疗就用DTG的病患体内检测到相关耐药毒株！
之前在《晚服、漏服，危险几何》这篇文里头，我从药物半衰期的角度出发向大家解释了依从性如何影响耐药病毒的产生。今天我们深入到分子生物的层次再来看看耐药变异的问题。不要被吓到，其实只要有一点高中生物知识就能够理解。
我们都知道，蛋白质是由一个个氨基酸构成的，氨基酸的种类、数量以及排列顺序决定了蛋白质的结构和功能，任何一个氨基酸发生变化，蛋白质的结构和功能就可能发生变化，这种变化可能是好的，也可能是坏的。而氨基酸序列的信息都储存在基因上，由基因编码控制，所以基因序列的变异会引起氨基酸序列的变化，从而影响相应蛋白质的结构和功能。
病毒耐药变异的产生也是一个道理。无论是逆转录酶、蛋白酶还是DTG作用的整合酶，它们都是蛋白质，如果HIV基因发生了变异，引起相应蛋白质的氨基酸序列发生改变，从而影响关键酶类的结构和功能，导致药物抑制病毒复制的效果被大大削弱，耐药就产生了。
RAL的耐药，主要是由于整合酶的第143位、第155位以及第148位氨基酸发生了变化，而EVG的耐药，是因为整合酶的第66位、第92位以及和RAL一样的第155位以及第148位氨基酸发生改变引起的。上述位点的氨基酸发生改变，有些可以导致病毒对药物产生高达100倍以上的抗性，即相应药物浓度必须提高到原来的100倍以上才能抑制病毒复制，在这种高度耐药变异的影响下，对应药物也就基本失效了。
科学家们通过各种体外体内试验，确实也筛选出了一些针对DTG的耐药突变：HIV病毒整合酶的第121、153、118、138、263位氨基酸发生变化可能会导致不同程度的针对DTG的耐药，其中最常见的耐药位点是第263位氨基酸。不过，这些氨基酸位点发生改变，最多也就使得变异病毒对DTG产生数倍的抗性，例如，第263位氨基酸由原来的精氨酸变为赖氨酸，HIV对DTG的抗性只增加了2.3倍，属于低度耐药变异。也就是说，大多数氨基酸变异就算发生，DTG对HIV复制的抑制效果也不会受到特别大的影响。
更重要的是，科学家们还发现，这些位点的氨基酸变化不仅没法抑制DTG的药效，而且会影响整合酶正常功能的发挥，从而使得病毒DNA无法顺利整合到宿主细胞的基因组上，对病毒复制产生负面影响。也就是说，这些氨基酸位点轻易变不得，一但变了病毒可能就得玩完。
也正是由于这个原因，就算病患在服用DTG的过程中产生了耐药变异，病毒自身也活不了多久，自己就把自己给淘汰了。所以，对于那些既往未接受过抗病毒治疗的HIV感染者，在接受DTG以后，目前还没有一个病患体内检测到了DTG的相关耐药毒株，这可能是因为产生耐药变异的毒株都被淘汰了。
DTG这么难耐药，是不是以后只用吃这一个药就够了？
艾滋的抗病毒治疗一直以来的发展方向就是在不牺牲疗效的前提下尽量减少患者药物负担，由原来的每天多次服用多种药物，过渡到现在的每天服用1-2次，再到将来可能实现的数周或数月服用一次药物，乃至最后的功能性治愈，即长期不服药体内病毒也不会反弹。既然DTG的病毒抑制效果这么好，耐药屏障又如此之高，不难理解大家会对其有所期待：是不是以后只吃这一个药就足够抑制病毒复制了呢？
有科学家对相关问题做了一些研究，并在第十五届欧洲艾滋病会议（EACS 2015）上进行了报道。阿根廷的一组科学家报道了DTG+3TC（拉米夫定）的双药疗法对于既往未接受过抗病毒治疗的人群中的有效性。这个研究挑选了20个感染者，这些感染者体内病毒没有带有DTG或3TC的耐药突变，没有合并乙肝等其他感染，上药前病载不高，CD4水平在400左右。所有病人的体内病载均在治疗启动后3周降至400拷贝/ml以下，8周后均低于50拷贝/ml。研究持续了48周时间，病患CD4水平平均增长200个/ul。病患对药物耐受性良好，研究期间没有病患出现严重不良反应。
另外两个科研团队对DTG单药治疗进行了研究，主要想看看对于那些通过其他药物获得病毒抑制的HIV感染者，如果后面只吃DTG，药效能不能维持。
西班牙的一个研究团队挑选了33个感染者，他们体内病载均低于检测水平，年龄在56岁左右，这些患者平均诊断HIV感染19年，接受抗病毒治疗8年，当前CD4水平平均在600个/ul。病患由于药物毒副作用、药物间的相互作用或耐药等原因，需要更换DTG方案。DTG单药治疗24周后，97%的病患能够维持病载低于检测水平，1个病患在单药治疗4周时发现病毒反弹（88和155拷贝/ml），不过该病患在病毒反弹后仍然选择坚持每天一次DTG的单药治疗，24周时体内病载仍维持在较低水平。研究人员没有从其体内检测到DTG的耐药变异。该研究纳入病患同样对DTG耐受性良好。
法国巴黎的一个研究团队进行了和西班牙团队类似的研究。研究纳入了28个病载低于检测水平的病患，平均年龄48岁，当前CD4水平为624个/ul，平均诊断HIV感染20年，抗病毒治疗17年。DTG单药治疗24周后，28人中有25人的病患体内病载持续低于50拷贝/ml，其中24人病载低于20拷贝/ml。3例病毒反弹的病患，之前均服用过其他整合酶抑制剂，体内存在有多种相关耐药毒株，在添加服用替诺福韦/恩曲他滨后，重新获得病毒抑制。
通过上述关于DTG单药治疗或者双药治疗的研究报道，我们不难得出结论：DTG单药或双药治疗值得期待。但是由于类似研究还处于小范围的临床试点阶段，样本量太少，随访观测时间也比较短，而且纳入研究病患多经过挑选，比如抗病毒治疗时间很长，CD4水平较高，尽管研究结果相对乐观，但是证据级别不够高，研究结论要谨慎解读。加上单药治疗的病患依然有病毒反弹的案例发生，绝对不能凭借此类研究结果就开始大范围推广DTG的单药或双药治疗。生产DTG的ViiV Healthcare的公司代表，Kimberly Smith 也表示，在HIV感染者中进行单药治疗需要谨慎，特别是对于以前接受过整合酶抑制剂的病患，贸然使用单药治疗是很危险的。
我们当然期待DTG的单药治疗可以取得喜人的疗效，毕竟这样可以极大程度上缓解感染者群体的药物负担。但目前为止还没有任何重量级的证据发布，全球也没有任何一个权威诊疗指南敢建议，感染者只吃DTG就够了的。各大医学研究机构尚且如此谨慎，对于没有任何医疗资质的机构或个人，谁要是敢越权给出“病毒载量低于检测水平，可以考虑单剂使用DTG”这样的建议，说得好听一点可能是好心办坏事，说难听一点就是半桶水晃荡，自作聪明。
我该不该换DTG？
很多病患有一个错觉，觉得艾滋病科的医生很好当，无非就是确诊一下有没有艾滋，感染了就上药，反正治疗方案就这么几个，怎么吃也就那么回事了。在中国，HIV感染者的治疗主要还是以国家免费药物为主，受到种类的限制，医生能做的很有限，但并不意味着一些没有经过医学专业训练的NGO组织就有资格对病患的服药治疗进行推荐和建议，这不仅对病患不负责任，而且是很危险的做法。
如果说疾病是敌人，医生是战士，那么药物就是医生的弹药库，随着越来越多的抗艾药物可供选择，医生的弹药库愈发充足，但高射炮在一些方面也有不如小米加步枪的地方。全球艾滋药物有超过30种，每个药物都有它特别适应症以及禁忌症，特殊的不良反应以及服用的注意事项，如何配伍对于病患的治疗效果最佳，性价比最高，这是一个很考验技术的事情，这也是现代医学越来越强调“个体化治疗”的原因。
在考虑换药的时候，我们首先要评估当前治疗方案的疗效和病患的耐受程度，如果你吃替拉依吃得好好的，疗效也好，免疫功能重建效果也不错，也没有什么严重的毒副作用，可以暂时不用考虑换药。其次，要明确换药的适应症和禁忌症，比如病患之前是否有服用艾生特等第一代整合酶抑制剂，体内是否携带有相应的耐药毒株？最后，还要将一些个人因素纳入考量，比如服药者依从性如何？经济条件如何，能不能够坚持长期自费购药？等等。
还是要提醒一句，DTG再好，依然要和其他抗病毒药物配伍使用，对国内患者而言，目前只能作为依非韦伦、克力芝等药物的优选替代，但决不能单独或者私自减药使用。
总结一下，DTG进入中国是一件“锦上添花”的事情，但就中国的HIV流行现状和歧视问题而言，我们还需要更多的“雪中送炭”的相关措施。DTG仿制药低至290/瓶，海外授权机构供货，隐私发货。
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