利匹韦林｜Edurant (Rilpivirine)｜恩临 中文说明书
【药品名称】 利匹韦林片(恩临)
【通用名称】 利匹韦林片
【规格型号】 25mg*30片
【生产企业】 Janssen-Cilag SpA
【批准文号/生产许可证号】 H20171075
【有 效 期】 见产品包装喷码
【功能主治】 本品与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗开始时1型人类免疫缺陷病毒核糖核酸（HIV-1RNA）低于或等于100,000拷贝/mL的1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的初治患者。用药局限性： 1、与在开始治疗时HIV-1RNA低于或等于100,000拷贝/mL的受试者相比，高于100,000拷贝/mL的受试者在接受本品治疗时发生了更多的病毒学失败（HIV-1RNA≥50拷贝/mL）。 2、无论治疗开始时HIV-1RNA水平如何，CD4+细胞计数低于200细胞/mm3受试者比CD4+细胞计数高于或等于200细胞/mm3受试者接受本品治疗发生的病毒学失败更多。 3、对于非核苷类反转录酶抑制剂产生耐药和交叉耐药的受试者，与依非韦伦相比，本品治疗发生的病毒学失败率更高。 4、与依非韦伦相比，本品治疗的更多的受试者对拉米夫定/恩曲他滨产生耐药性。
【用法用量】 1、本品在12岁及以上且体重≥35kg的患者中的推荐剂量是25mg，每日一次，一次一片，随餐口服（参见【儿童用药】和【药理毒理】）。不建议12岁以下患者使用本品。 2、与利福布汀同时使用：对于与利福布汀合用的患者，应将本品剂量提高至每日一次，每次50mg（两片，25mg/片），随餐服用。停止合用后，应将本品剂量降低至每日一次，每次25mg，随餐服用（参见【药物相互作用】和【药理毒理】）。
【不良反应】 1、安全性评估是基于对Ⅲ期临床对照研究TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE)的为期96周的汇总数据分析得出，共包括1368名成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治患者，其中有686名接受本品（25mg每天1次）治疗（参见【临床试验】）。本品组和依非韦伦组中患者暴露的中位时间分别为104.3和104.1周。药物不良反应大多出现在治疗的前48周。由于药物不良反应而导致终止使用本品或依非韦伦治疗的受试者所占比例（不考虑严重程度的区别）分别为2%和4%。最常见的导致治疗终止的药物不良反应为精神疾病：本品组和依非韦伦组分别有10例（1%）和11例（2%）受试者出现。因皮疹导致终止治疗：本品组1例（0.1%）而依非韦伦组为10例（1.5%）。 2、未接受过抗逆转录病毒治疗受试者接受本品治疗出现的至少中等强度（≥2级）且发生率<2%的药物不良反应按不同系统器官分类列举如下。这些不良事件包括那些研究者评估认为可能具有潜在因果关系以及被考虑为严重的或有1例以上使用本品治疗受试者报告的药物不良反应。 3、胃肠道疾病：腹泻、腹部不适；肝胆疾病：胆囊炎、胆石症；代谢和营养疾病：食欲减退；神经系统疾病：嗜睡；精神疾病：睡眠障碍、焦虑；肾和泌尿系统疾病：膜性肾小球肾炎、系膜增生型肾小球肾炎、肾结石。在初治受试者中出现的实验室检查结果异常。 4、肾上腺功能：在汇总的Ⅲ期临床试验数据中，第96周时，本品组中的皮质醇总体平均变化值相较于基线的总体平均变化为-0.69（-1.12；0.27）μg/dL，依非韦伦组为-0.02（-0.48；0.44）μg/dL。与依非韦伦组18/561（3.2%）相比，本品组基线时250μg促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验结果正常的受试者中，43/588（7.3%）在试验期间出现结果异常（皮质醇水平峰值<18.1μg/dL）。上述250μgACTH刺激试验结果异常的受试者中，本品组和依非韦仑组中分别有14例和9例受试者第96周时的试验结果异常。总的来说，未出现与肾上腺功能不全相关的严重不良事件、死亡或治疗终止。本品组中250μgACTH刺激试验的结果异常率较高，其临床意义尚不明确。 5、血清肌酐：在汇总的Ⅲ期试验数据中，在96周的本品治疗期间观察到血清肌酐升高，且大多出现在前4周，治疗96周后观察到的平均变化为0.1mg/dL（范围：-0.3mg/dL至0.6mg/dL）。参加试验有轻度或中度肾损伤的受试者，血清肌酐的升高程度与肾功能正常的受试者相似。故不考虑这些变化与临床有关且无受试者因血清肌酐升高而终止治疗。血清肌酐升高与使用背景治疗方案的核苷类反转录酶抑制剂（N(t)RTI）无关。
【注意事项】 1、对心电图的影响一项包含了60名健康成年受试者的随机、安慰剂和阳性对照（莫西沙星400mg每天1次）交叉研究，通过超过24小时的13次心电图检查评估了推荐剂量（25mg每天1次）的本品稳态时对QTcF间期的影响。QTcF间期经安慰剂基线校正后时间匹配的最大平均值（95%可信上限）差异为2.0（5.0）毫秒（低于具有临床意义的阈值）。健康成人超治疗剂量使用本品（每日1次，每次75mg和每日1次，每次300mg）的过程中，QTcF间期经安慰剂基线校正后时间匹配的最大平均值（95%可信上限）分别为10.7（15.3）和23.3（28.4）毫秒。稳态给予本品75mg每天1次和300mg每天1次，使得平均稳态Cmax较推荐剂量25mg每天1次者的平均Cmax分别约高2.6倍和6.7倍。本品与已知的可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。 2、皮肤反应和超敏反应上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告，包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）的病例。部分皮肤反应伴有全身症状（例如发热），其他皮肤反应则与器官功能障碍有关，包括肝脏血清生化指标升高。在Ⅲ期临床试验中，有3%接受本品治疗的受试者报告出现严重程度≥2级的与治疗相关的皮疹。未见严重程度为4级的皮疹报告。总体来说，大部分皮疹的严重程度为1级或2级，且出现在治疗开始的4～6周（参见【不良反应】）。如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征，包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热、水疱、累及粘膜、结膜炎、面部水肿、血管性水肿、肝炎或嗜酸性粒细胞增多，需立即停止本品治疗。监测包括实验室参数在内的临床状况，同时给予适当的治疗。 3、抑郁性疾病有报告使用本品治疗的患者可能会出现与抑郁性疾病有关的不良反应（情绪低落、抑郁症、恶劣心境、重性抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图和自杀观念）。出现严重抑郁症状的患者应立即求医以评估该症状与本品有关的可能性。若有关，则应权衡继续治疗的风险和受益。在一项针对成人受试者的Ⅲ期临床试验（人数=1368）中，截至96周，使用本品（人数=686）和依非韦伦（人数=682）后抑郁性疾病的发生率（不管因果关系，严重程度）分别为9%和8%。大多数事件的严重程度为轻度或中度。本品组和依非韦伦组的3级和4级抑郁性疾病的发生率（不管因果关系）都是1%。本品组或依非韦伦组的因抑郁性疾病而终止治疗的发生率为1%。报告指出每组有4例受试者出现自杀意念，而本品组有2例受试者出现自杀企图。在一项针对12至18岁的儿科受试者的Ⅱ期临床试验（人数=36）中，截至48周，接受本品的受试者抑郁性疾病的发生率（不管因果关系，严重程度）为19.4%（7/36）。大多数事件的严重程度为轻度或中度。3级和4级抑郁性疾病的发生率（不管因果关系）为5.6%（2/36）。无受试者因抑郁性疾病而终止治疗。报告指出1例受试者出现自杀企图和自杀意念。 4、肝毒性接受含利匹韦林治疗方案的患者中曾报告过肝脏不良事件。有基础乙型或丙型肝炎或者治疗之前转氨酶明显升高的患者使用本品后出现转氨酶升高或恶化的风险较高。接受含利匹韦林治疗方案但不存在原有肝病或其他明确风险因素的成人患者中曾报告过肝毒性病例。对于有基础肝病（例如乙型或丙型肝炎）的患者或者治疗开始之前转氨酶明显升高的患者，建议在本品治疗开始之前进行适当的实验室检查，并且在治疗期间进行肝毒性监测。对于不存在原有肝功能障碍或其他风险因素的患者，也应考虑进行肝酶监测。 5、脂肪重新分布接受抗逆转录病毒治疗的患者有可能会出现身体脂肪的重新分布/堆积，包括向心性肥胖、颈背部脂肪蓄积（水牛背）、周围型消瘦、颜面部消瘦、乳房胀大和“类库欣面容”。这些事件的发生机制及远期结果目前尚未明确。体脂分布异常与本品应用是否存在因果关系亦未明确。 6、免疫重建综合征接受抗逆转录病毒治疗、联合用药中包括本品的患者有发生免疫重建综合征的报告。在初始抗逆转录病毒联合用药治疗期间，患者的免疫系统可能会对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应（例如鸟型分枝杆菌复合感染、巨细胞病毒感染、杰氏肺囊虫肺炎和肺结核），从而可能需要进一步评估和治疗。有报告指出免疫重建情况下也可发生自身免疫疾病（例如毒性弥漫性甲状腺肿、多肌炎和格林-巴利综合征），但发病时间存在较大差异，可能发生于治疗开始的数月之后。 7、请置于儿童不易拿到处。
【禁 忌】 本品不应与下列药物同时使用，这主要是因为这些药物对CYP3A酶有诱导作用或导致胃液的pH升高，从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度并可能导致病毒学应答失败和可能产生对本品或对非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)的耐药性（参见【药物相互作用】和【药理毒理】）： 1、抗癫痫药：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠。 2、抗分枝杆菌药：利福平、利福喷丁。 3、质子泵抑制剂：例如埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。 4、系统性糖皮质激素治疗：地塞米松（多于一剂）。 5、圣约翰草（贯叶金丝桃）。
【上市许可持有人】 Janssen-Cilag International N.V.
【包装单位】 瓶
【主要成份】 主要成份：盐酸利匹韦林，辅料：乳糖、交联羧甲纤维素钠、硅化微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、聚山梨酯20、白色包衣粉。
【性 状】 本品为白色至类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适用人群】 成人
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠级别B，目前本品在妊娠妇女中尚无充分的严格随机对照研究和药代动力学研究。动物试验显示，没有证据证明存在相关的胚胎或者胎仔毒性，或者对生殖功能有影响。妊娠和哺乳期间接受利匹韦林给药的大鼠和兔试验数据中，没有证据证明存在明显的发育毒性。在大鼠和兔中的胚胎-胎仔无明显副作用剂量水平(NOAELs)的暴露量，分别较人体推荐剂量的暴露量（25mg每天1次）高15和70倍。妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在危险时才能使用本品。哺乳患者护理建议感染HIV的母亲不应母乳喂养婴儿以避免出生后HIV的传播风险。对哺乳大鼠和其子代的研究表明大鼠乳汁中存在利匹韦林。尚不清楚利匹韦林是否会经人的乳汁分泌。由于存在传播HIV的风险以及母乳喂养婴儿发生不良事件的可能，因此建议正在服用本品的母亲不要进行母乳喂养。
【儿童用药】 在一项单臂、开放性、Ⅱ期临床试验中评价了本品的安全性、疗效和药代动力学，该试验入组了36例12-<18岁、体重≥32kg且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿科受试者（参见【不良反应】、【药理毒理】和【临床研究】）。12岁及以上儿科患者的推荐剂量请参见【用法用量】。目前尚未明确本品在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
【老年患者用药】 本品的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者，不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。一般来说，老年患者的肾和肝功能降低，合并其他疾病或合并其他药物治疗的可能性更大，故应谨慎使用本品并密切监测。
【贮 藏】 避光，不超过30℃密闭保存。