服用PrEP艾滋暴露预防失败案例
最近由Matthew Spinelli博士在《临床传染病》发表的文章中称一名44岁得克萨斯州的男同性恋者，对PrEP有很高的依从性，但还是感染了带有异常突变的HIV病毒。该案例对PrEP的高依从性和其保护效率带来了挑战。
首先，患者的血液和头发样本证实他在感染前两到三个月内对PrEP的依从性良好。其次，HIV和病毒测试显示这是一种急性感染，可能最多就在他报告症状之前几周前发生。且一开始，因为他PrEP的高依从性，他的检测结果被解释为“假阳性”。另一起案例则是在不久前，李水山教授在五月份的《国际传染病杂志》上公开了另一起PrEP失败案例，一名来自香港的24岁男同性恋者。虽然该失败案例很可能是漏服导致的，但却很难证明。因为该男子的门诊血样记录表明，他很可能在确诊前的3-4个月就已经感染，而HIV抗体检测却在近期没显示出来。
得克萨斯州案件–并非是“假阳性”
德克萨斯州一名男子于2017年12月开始进行PrEP。在服用PrEP时，他主要是无套肛交插入方，并也有无套受入方经历。他最后一次HIV阴性测试是在2019年4月。
在2019年6月上旬，他因头痛，喉咙痛和发冷而去诊所就诊。检查显示喉咙发炎，具有典型的“鹅卵石”外观，这都是感染和过敏反应中常见到的症状。他的总淋巴细胞（白细胞）计数和血小板计数较低。第四代HIV抗原/抗体测试为阳性，而标准抗体测试则为阴性。 （注意：第四代试纸可以在人体开始产生抗体的几天前检测到HIV蛋白（p24），通常在感染后两到三周之内，这要比标准抗体测试早很多）。
因为患者说他对PrEP有100％的依从性，均有按时服用，所以被告知他可能有假阳性结果。此后样品被送往实验室进行完整的病毒载量和CD4计数，两周后的结果表明，这不是假阳性。实际上，该患者的病载量非常高，为310万，CD4计数低至195，处于急性感染阶段。
该患者的急性感染病毒载量仍高于平均水平，这表明感染他的人也处于急性感染阶段，具有很高的传染性，因为感染者与被感染者的病毒载量有相关性。此后进行的第二次病毒载量测试表明，该患者的病毒载量已经下降了20倍，降至146,000，进一步证明了是近期感染。患者也开始了抗病毒治疗。
耐药检测表明，他的HIV在其逆转录酶基因中具有非常不同的抵抗力突变组合。它具有称为“M184V”的恩曲他滨抗药性突变（注意：恩曲他滨是PrEP的主要成分），这种情况通常发生在感染急性HIV并又持续服用PrEP的患者身上。但是，它具有罕见的突变，可对大多数其他核苷（NRTI）HIV药物（包括替诺福韦）产生中等抵抗力，并且对非核苷（NNRTI）药物具有两个甚至更罕见的突变，尤其是对利匹韦林药物。由于患者只服用了PrEP（PrEP不含利匹韦林成份），不可能发生这些情况，因此，这肯定是传播者本身就具有以上耐药病株。
患者在门诊的血样记录进一步提供了证据。在6月初的血样显示患者感染前药物浓度是标准的按日服用，是每周4天服用PrEP能观察到的药物浓度两倍以上。且还对患者的头发进行了药物水平测试；足以证明其高依从性，并未有漏服等情况。
由于传播者有很高的病毒载量，感染了耐NRTI和NNRTI的病株，病株可能克服了PrEP的障碍让正常服用PrEP的人感染了HIV。 Spinelli及其同事指出，在美国，未抑制病毒载量的HIV感染者中只有1-3％对恩曲他滨或替诺福韦具有抗药性，而对两者同时耐药则更为罕见。
香港病例–感染后3-4个月呈阳性检测
第二个对比鲜明的案例于今年早些时候发布。这位24岁的同性恋男子正在进行PrEP的临床试验，他有同时采用按日服用和事件驱动的“ 2-1-1” PrEP的服用方案。他报告称在肛交中位受入者角色，同时还会chemsex情况。他于2018年9月开始进行PrEP，但目前已发现HIV阳性并正在治疗梅毒，喉咙淋病和直肠衣原体感染。
他于2019年1月19日每天进行PrEP并在4个月后转为事件驱动服用PrEP。他于2月2日进行的HIV抗体检测为阴性，但六周后即3月16日检测为阳性。与德克萨斯州的病例相反，他的HIV抗体呈阳性，但p24抗原却不呈阳性，这表明他感染了较长时间。同样与德克萨斯州患者相反，此时他的病毒载量非常低，为9500。
他的病毒也携带“M184V”恩曲他滨抗药性突变（注意：恩曲他滨是PrEP的主要成分），因此怀疑是事件驱动的PrEP方案失败。但在对门诊储存的血液样本进行的HIV RNA回顾性测试显示，他在开始“ 2-1-1” PrEP之前已于1月19日就感染了HIV。
用药计数显示，他在每日服用PrEP期间几乎使用了所有剂量，但在10月13日至11月21日的五个星期内错过了八粒。其中包括在11月1日和2日，而他恰好在11月2日发生了一次无套的肛交。 1月19日采集的干血样本显示替诺福韦（685飞摩尔）的水平仅与每周四天的剂量浓度相吻合。
因此，似乎这种情况是因为患者漏服导致的感染不是由于遇到抗药性病毒的传染者，但不寻常的是，根据血液样本，患者可能的感染日期与阳性抗体检测之间存在着一个“时间差”。如果他在11月初被感染（他否认在11月2日至12月24日之间进行任何安全套性行为），那么在感染和抗体被检测到之间的差距为3到4.5个月。
很大原因可能是，他继续服用PrEP并部分抑制了HIV，因此抗体的出现受到了延迟，他的病载量相对较低也证明了这一点。 2017年对“2011 Partners PrEP研究”项目的一项回顾发现，在PrEP依从性欠佳的情况下感染HIV的人中有17％的人，在超过100天的时间后才能产生HIV抗体。而该香港男子的案例也证明了这一点。
这两个案例均表明，即使对PrEP有较高的依从性，仍然需要注意使用安全套，避免性交另一方携带耐药病株突破PrEP保护屏障的可能。而香港案例也告诉我们，按时服用PrEP，并随时检测，早发现早治疗，避免因PrEP的持续服用带来耐药。
参考文献：
Spinelli MA et al. Use of drug-level testing and single-genome sequencing to unravel a case of HIV seroconversion on PrEP. Clinical Infectious Diseases, early online edition, July 2020.
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1011
Lee S-S et al. Failure of pre-exposure prophylaxis with daily tenofovir/emtricitabine and the scenario of delayed HIV seroconversion. International Journal of Infectious Diseases 94:41-43. 2020.