功能性治愈HIV：CAR-T疗法又近一步
根据Caring Cross 的公告，第一位临床试验参与者已经接受了实验性 CAR-T 细胞疗法的治疗，这是一种可以功能性治愈或长期 HIV 缓解的“活药”，无需抗逆转录病毒药物。抗 HIV duoCAR-T 疗法使用工程化 T 细胞靶向感染 HIV 的免疫细胞，并可能消除病毒库。该研究目前正在萨克拉门托和旧金山招募参与者。
“我们已经达到了一个重要的里程碑，第一位参加 I / IIa 期临床试验的参与者进行了剂量评估，该试验评估了一种潜在的突破性抗 HIV duoCAR-T 细胞疗法，”加州大学旧金山分校首席研究员 Steven Deeks 医学博士说。“我们这项临床试验的主要目标是确定这种有前途的治疗方法的安全性。”
只要治疗继续进行，抗逆转录病毒疗法就可以抑制 HIV 复制，但病毒会将其遗传基因插入人体细胞的 DNA 中，并建立一个抗逆转录病毒药物无法到达且免疫系统不可见的持久储存库。这些所谓的 HIV 原病毒可以在抗逆转录病毒药物存在的情况下无限期地潜伏在静止的 T 细胞中，但它们通常在药物停用后不久就开始大量生产新病毒。
实现长期缓解的一种方法是帮助免疫系统识别和对抗 HIV。最著名的癌症治疗方法是嵌合抗原受体 T 细胞疗法或 CAR-T，它可以重新编程患者的 T 细胞以表达识别抗原的合成受体——例如肿瘤细胞上的标记物或病毒的一部分。目前有六种 CAR-T 疗法被批准用于治疗各种血癌。
CAR-T 程序包括收集患者的 CD4 和 CD8 T 细胞样本并在实验室中对其进行修饰。灭活的逆转录病毒载体用于将合成受体运送到细胞中。抗 HIV duoCAR-T 包含识别表达病毒 gp120 包膜蛋白的 HIV 感染细胞的受体。由于 T 细胞是 HIV 的主要目标，正常 T 细胞上发现的 CCR5 受体也可以被编辑掉，因此大多数类型的 HIV 无法利用它们进入细胞。然后将修改后的细胞繁殖并重新注入同一个人体内。在某些情况下，患者会事先接受化疗以杀死一些现有的免疫细胞并为新细胞腾出空间。
2019 年发表在《科学转化医学》( Science Translational Medicine ) 上的一项先前研究表明，抗 HIV duoCAR-T 细胞展示了在实验室培养物和小鼠中有效抑制 HIV 和消除 HIV 表达细胞的能力，同时保持自身对 HIV 感染的抵抗力。
最近发表在《临床研究洞察杂志》上的一项研究发现，抗 HIV duoCAR-T 细胞可以在人源化小鼠中从血液进入脾脏，并消除感染 HIV 的免疫细胞。研究人员表明，duoCAR-T 细胞“有效感知并杀死”HIV 感染的 CD4 T 细胞、单核细胞和巨噬细胞。脾脏和其他淋巴组织含有大量免疫细胞，是主要的病毒储存部位。
这项开放标签试验 ( NCT04648046 )——人类抗 HIV duoCAR-T 的第一项研究——将评估安全性和耐受性，确定最佳剂量并确定是否需要预先化疗。第一位参与者于 8 月中旬接受治疗。加州大学戴维斯分校的研究调查员 Mehrdad Abedi 医学博士表示，到目前为止，没有观察到与治疗相关的不良事件，“参与者表现良好”。
该试验正在招募已连续接受抗逆转录病毒治疗至少一年、目前处于稳定治疗方案（某些药物除外）、病毒载量已检测不到一年且当前有 CD4 计数至少 500并且从未低于 300的 HIV 感染者。患有乙型或丙型肝炎、慢性肝病、肺结核、控制不佳的心血管疾病或某些类型的癌症的人被排除在外。
参与者将被纳入三个连续的队列。第一组将接受单次输注低剂量抗 HIV duoCAR-T，无需事先化疗；最初的参与者接受了这个方案。第二组将接受非消融性环磷酰胺化疗，减少但不会消灭现有的免疫细胞，然后单次输注低剂量 duoCAR-T。第三组将接受化疗，然后输注高剂量 duoCAR-T。输注后，所有队列的参与者将在密切监测的分析治疗中断中停止服用抗逆转录病毒药物。
“由于涉及时间承诺和所需的必要步骤，这项研究将需要患者的大量奉献，”医学博士 Paolo Troia-Cancio 说。
如果这项试验和其他试验取得成功，CAR-T 疗法可能会为功能性治愈 HIV 提供一种有前途的新方法。但 CAR-T 疗法可能会导致严重的副作用，包括危及生命的细胞因子风暴和神经系统问题。更重要的是，定制治疗是劳动密集型且昂贵的，这将限制其对全球 3800 万艾滋病毒感染者中的大多数人的使用。例如，吉利德科学公司的 Yescarta，一种用于治疗淋巴瘤的 CAR-T 疗法，单次输注费用超过 35 万美元。
目前癌症领域正在进行研究，以更好地控制副作用、扩大生产规模并开发“现成的”CAR-T 疗法，这种疗法不需要从每个患者身上收集和修饰 T 细胞。有朝一日，这些进步可能会使艾滋病病毒感染者更负担得起和更容易获得这种治疗。
在下面的视频中，Rimas Orentas博士，Caring Cross的科学总监，解释了抗HIV duoCAR-T的工作原理，并回顾了为I/II期试验铺平道路的一些临床前研究。
文章来源：HIV最新动态