最近的两项观察性研究支持了之前的临床试验结果，即将抗逆转录病毒疗法转换为多替拉韦+拉米夫定的双疗法是有效的。虽然两组患者的病毒学失败率都很低，但在决定改用该方案之前，可能需要谨慎治疗失败史和某些耐药性突变。
01 背景
自上世纪90年代中期以来，抗逆转录病毒疗法包括三种药物，挽救了无数艾滋病毒感染者的生命。然而，使用较少药物的方案可能会带来多种益处，包括降低成本和减少药物不良反应。
以往的临床试验已经证明，作为一线HIV治疗和转换治疗时，多格拉韦(一种整合酶抑制剂)和拉米夫定(一种核苷逆转录酶抑制剂)的双药疗法组合并不劣于三联疗法。
当艾滋病毒感染者服药依从性差或者中断服药时，艾滋病毒就可以开始再次大量复制。艾滋病毒在复制时自然地产生突变，因为它不能完美地复制自己的遗传密码。但是，当它在特定药物含量不足的情况下复制时，就有利于产生对该药物具有耐药性的病毒突变。随着时间的推移，如果耐药性突变成为主要突变，包括这种药物在内的组合将不再抑制艾滋病毒。
虽然耐药突变在服用多替拉韦的患者中不太常见，但在服用拉米夫定或恩曲他滨的患者中，两种常见的耐药突变是M184V和M184I。这些突变可能在次优依从的情况下发展得相当快，或者人们可能获得已经产生这种耐药性的艾滋病毒形式。
因此，值得关注的是，有这些拉米夫定/恩曲他滨突变的患者在转换到使用其中一种药物的双重治疗方案后，可能面临更高的病毒学失败风险。
02 研究
罗马Agostino Gemelli大学诊所的AlbertoBorghetti博士在2021年7月的一项研究中，调查了669名转用多替拉韦加拉米夫定的病毒学抑制患者的病毒学失败风险因素。该队列主要包括45至49岁的男性（71%）和大多数白人（91%）。
本研究将病毒学失败定义为单个病毒载量超过200或连续两次测量值大于50。三年多来，23人经历了病毒学失败。在整个人群中失败的概率在第1年为1.6%，第2年为4.0%，第3年为5.4%。
研究人员对病毒学失败的预测因子进行了建模，发现在改用多替拉韦加拉米夫定后，M184V / I突变的存在使病毒学失败的风险增加了约三倍。M184突变表现出与胸腺嘧啶类似物相关突变(TAMs)的协同效应，TAMs是与其他核苷逆转录酶抑制剂相关的一种单独的抗性突变。当患者有M184V/I突变以及至少另一种TAM时，在切换到这种双重疗法后，他们经历失败的可能性增加了4.5倍。
无论突变是否存在，研究人员发现，在切换之前保持病毒学抑制不到两年的人，失败的风险约为3.5倍。
此外，无论是否存在突变，有整合酶抑制剂病毒学失败史的人在切换到多替格拉韦加拉米夫定后，失败的风险约为6倍。在整合酶抑制剂的遗传抗性数据缺乏的情况下，作者认为整合酶抑制剂的病毒学失败可能是依从性差的一个代表，但他们建议未来的研究对此进行评估。
米兰圣心天主教大学(Catholic University of the Sacred Heart)的ArturoCiccullo博士于2021年11月进行的一项研究分析了785名在改用多替拉韦加拉米夫定后受到病毒学抑制的人群。这一群体主要包括年龄在45岁到58岁之间的男性(71%)。
本研究将病毒学失败定义为单个病毒载量在1000或以上(高于先前的研究)或连续两次测量值大于50(相当于先前的研究)。在5年多的时间里，18人经历了病毒学失败，但没有人对核苷逆转录酶或整合酶抑制剂产生抗性突变。病毒学失败的概率在大约一年后为1.5%，在将近两年后为2.3%，在不到三年之后为3.1%，在大约四年半之后为3.6%。
在评估切换后病毒学失效的危险因素时，本研究的研究人员没有观察到M184V/I突变患者的差异。他们确实报告说，携带这些突变并有不到7年病毒抑制历史的人在转换后失败的风险更高。然而，他们的结果包含了高度的不确定性。此外，他们的分析表明，当人们有以前的病毒学失败史时，切换到这种药物组合后失败的风险更高。
这两项研究都排除了同时患有乙型肝炎的患者，因为在两种药物治疗方案中，乙型肝炎更有可能对拉米夫定产生耐药性。
03结论
美国人类健康和服务部门的指南建议，在基线基因型测试检查出可能的耐药性突变之前，不要开始使用多替拉韦加拉米夫定方案。
虽然切换到多替拉韦加拉米夫定再次被证明有较低的病毒学失败的风险，目前的研究表明在某些情况下谨慎使用。 具体来说，有M184V/I突变的人，特别是如果他们有其他胸腺嘧啶类似物相关的突变，并且抑制病毒载量的时间更短，在切换到这种方案后，可能面临更高的病毒学失败风险。有其他治疗方法病毒学失败史的患者，在改用多替拉韦加拉米夫定后，也可能面临更高的失败风险。 ;
References
Borghetti A et al. Nucleoside reverse-transcriptase inhibitorresistance mutations predict virological failure in human immunodeficiencyvirus-positive patients during lamivudine plus dolutegravir maintenance therapyin clinical practice. Open Forum Infectious Diseases 8: 1–5. 2021.
Ciccullo A et al. Five Years With Dolutegravir PlusLamivudine as a Switch Strategy: Much More Than a Positive Finding. Journal ofAcquired Immune Deficiency Syndromes 88: 234–237. 2021.
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