抗艾新药多伟托®是否可以开启新治疗模式？
抗艾新药多伟托®是否可以开启新的治疗模式？
2021年6月26日，中国上海——葛兰素史克（以下简称“GSK”）宣布，其用于艾滋病治疗的创新两药治疗方案多伟托®（通用名：拉米夫定多替拉韦片）正式在中国上市。
多伟托® 于2021年3月获得中国国家药品监督管理局批准，与传统三联治疗方案相比，其能在减少人类免疫缺陷病毒（以下简称“HIV”）感染者服用抗逆转录病毒药物种类的同时，达到经科学验证的病毒学抑制疗效1。
作为中国首个完整的、每日一次、单一片剂的艾滋病两药治疗方案，多伟托®的上市为中国HIV感染者提供了一项全新的治疗选择。
艾滋病已成为一种慢性疾病，“鸡尾酒疗法”临床疗效显著，但多种药物长期使用，患者的依从性与药物的毒副作用会成为今后治疗艾滋病的棘手问题。多伟托作为首个全新的两药完整复方单片，是否能够突破鸡尾酒疗法中的棘手问题，改变未来的治疗模式呢？拉米医生搜索大量资料，研究HIV抗病毒作用机制、新药研发趋势等等，憋了一周，总结如下大家最关心的问题。
1、多伟托抗病毒机制是否符合要求？
HIV抗病毒疗法的关键理论是选用不同类别的两种药物进行联合治疗，核心药物至少有一个是高耐药屏障的药物，再加上一个其他类别的药。比如只采用2个NRTI的治疗，虽然是两药（耐药屏障都较低），只针对一个作用机制，所以很容易耐药。如下图所示，以蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂为核心的两药方案在疗效上是比较值得研究的。
核心药物是关键
多伟托（Dovato）不是传统两药的简单联合，而是高耐药屏障的DTG以及具有协调作用的3TC的优选联合。这个方案是具有不同作用机制的两类药，是一个互补增效的组合。无论是初治或经治平稳转换的患者，众多研究证明多伟托方案疗效不劣于强大的TLD（或必妥维）等三药治疗方案，更不劣于传统的TLE或TLK方案。
从机制上讲，只要病毒能快速持久抑制，耐药就不容易出现。同时，多伟托相比传统的三药方案，减少药物暴露，降低了药物毒副作用，提高了患者依从性和生活质量。因此，各大国际指南全部把多伟托列入初治首选方案。
2、什么是HIV新的治疗模式?
在过去的20年里FDA先后批准了超过30种HIV新药，自2012年之后HIV的研发和治疗进入了整合酶抑制剂时代，非核苷类及蛋白酶抑制剂逐渐退出初治首选方案。
Gilead和GSK共同主导着HIV市场，占据了91%的HIV处方市场，然而针对HIV疗法的研发，Gilead和GSK采用了不同的策略。相比较Gilead传统的鸡尾酒疗法（捷扶康和必妥维），致力于艾滋病药物研发的GSK更倾向于减少服药数量，GSK相信只要拥有更高效的抗病毒成分，两药疗法不仅可以具有与鸡尾酒疗法一样的疗效，而且还可以减少高昂的药价负担及多药带来的毒副作用，提高依从性。
目前GSK已将多款两药方案推向了市场。其中包括Juluca（DTG/RPV）、Dovato(DTG/3TC)、Cabenuva（CAB/RPV）。Juluca是2017年11月FDA批准用于治疗HIV感染的成年患者。Dovato是2019年4月份FDA批准的用于以前没有接受过抗逆转录病毒治疗且对DTG或3TC没有已知耐药的HIV成人感染者。
2020年03月加拿大卫生部（Health Canada）批准全球第1个也是目前唯一1个每月一次长效治疗方案Cabenuva用于治疗已实现病毒学抑制（HIV RNA＜50拷贝/毫升）的HIV-1成人感染者，取代其目前的抗逆转录病毒（ARV）方案。
GSK推出的两药疗法中均包含了HIV整合酶抑制剂，该抑制剂作为世界上治疗艾滋病最常用的一种药物，几乎所有的艾滋病研发公司都在关注。
拉米医生整理过目前市场上已有的HIV整合酶抑制剂药物。从结果可以看出GSK的研发药物已占据半壁江山。早期的口服HIV整合酶抑制剂已联合其他酶抑制剂上市，此次获批的创新型的长效注射两药组合疗法CAB/RPV打破了传统的口服药物组合，给HIV患者带来更多的治疗选择。
吉利德6月29日向FDA提交突破性治疗新药Lenacapavir的上市申请，它是全新靶点药物，抗病毒活性极强，可皮下注射后维持长达半年的血药浓度。这个药物也是HIV治疗的未来，即超长效治疗，使HIV感染治疗逐渐接近于功能性治愈。
作用机制上，Lenacapavir（GS-6207）是基于HIV衣壳蛋白（CA, p24）晶体结构设计产生的。X射线揭示的2A分辨率晶体结构显示GS-6207分子可以牢固的结合衣壳蛋白单体之间的保守界面，从而干扰衣壳蛋白在病毒组装及HIV复制过程中的多个步骤。GS-6207还可以减少HIV 2-LTR及病毒整合，因此如果在感染早期使用可能可以显著减缓储藏库形成。
自从1987年首个抗艾新药AZT上市以来，药物的研发及使用经历了以核苷类药物为骨干的单药或两药治疗，十年之后，以非核苷类及蛋白酶抑制剂为代表的核心药物相继上市，进入“鸡尾酒疗法”的三药时代，并一直沿用至今。
如今，出现了以多伟托为代表的两药疗法，多项研究已经证明了疗效高效、副作用低、依从性好等优点，2018年开始深受各大国际指南推荐，2020年以来更是列入各大国际指南初治首选推荐方案之一，其地位得到了充分的认可。
总之，两药组合疗法将是未来研究的主要方向，甚至创新型的长效注射单药也是具备强劲的前景。只要新型药物组合是作用于两个及以上靶点，高效低毒，无论是两药或者单药都十分值得研发和期待。
多伟托作为其中的杰出先行者，相信能够突破三药方案的局限性，为实现4个90，提高患者生活质量，开创新的治疗模式，甚至为功能性治愈带来曙光。