多款抗癌药物被用于 HIV治愈研究
今年在布里斯班举行的第 12 届国际艾滋病协会艾滋病毒科学会议 (IAS 2023)上，推出了两种名为 BH3 模拟物的艾滋病毒新药药物。它们可能会杀死 DNA 中含有 HIV 基因的长寿细胞，从而有助于治愈 HIV。值得注意的是，venetoclax ( Venclexta ) 和 obatoclax 只杀死含有完整 DNA、能够产生新病毒的细胞，而不会删除含有缺陷、无害 DNA 的细胞。
许多抗癌药物和治疗方法已被用于 HIV 治愈研究，例如HDAC 抑制剂、PD-1 抑制剂和治疗性疫苗。（当然，迄今为止的六种成功治愈方法都使用了干细胞（骨髓）移植的根治性癌症疗法。）
这并非巧合：癌症和艾滋病都是我们某些细胞 DNA 突变的最终结果。就癌症而言，它们出现在宿主 DNA 中，而在 HIV 感染中，它们是由病毒引入的，但两者都是“流氓基因”的结果（其他一些病毒，例如 HPV，直接导致癌症）。
癌症和艾滋病毒的治疗还有一个共同点。它们很困难，因为免疫系统发现更难“看到”癌症和艾滋病毒感染的储存细胞，因为它们不显示病毒感染细胞通常显示的大部分明显的求救信号。专门针对艾滋病毒感染细胞的药物将使我们在治愈艾滋病毒方面走得更远。
就 BH3 模拟物而言，HIV 治疗研究人员注意到癌细胞和 HIV 储存细胞之间的相似之处，因为两者似乎都是“永生化”的。似乎有某种东西阻止它们进行正常且必要的细胞“修剪”，即细胞凋亡，细胞凋亡会杀死那些已经失去其用处或衰老可能导致功能障碍的细胞。
人们已经知道，一些癌细胞的永生取决于 BCL-2 家族的蛋白质，该家族可以关闭细胞凋亡过程。BCL-2 蛋白是生长和愈合所必需的，但在癌细胞中却大量存在。它们首先在 B 细胞淋巴瘤中被发现，因此得名。
通常，BCL-2 蛋白的活性由 BAX 蛋白同一家族的成员调节，BAX 蛋白充当其“反自我”——插入 BCL-2 的裂缝中并“锁定”该蛋白的抗凋亡作用。癌症研究人员发现了一类名为 BH3 模拟物的小分子，它与 BAX 位于 BCL-2 蛋白的同一位置（称为 BCL-2 疏水袋三号，因此称为 BH3）。
假设 HIV 感染细胞成为长寿的储存细胞，由于 BCL-2 的作用而逃避免疫监视，研究人员希望了解 BH3 模拟物是否可以破坏这一过程。
Venetoclax
Venetoclax 在研究道路上走得最远，因为它已经成为某些类型白血病的许可治疗药物，品牌名称为Venclexta和Venclyxto，因此清除了安全障碍。
澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的 Philip Arandjelovic 博士介绍了一项对 14 只小鼠进行的 Venetoclax 研究结果，这些小鼠经过“人性化”，使它们的免疫系统能够接受 HIV 感染。
这些小鼠感染了艾滋病毒，然后接受三类抗逆转录病毒治疗（替诺福韦/恩曲他滨/利匹韦林/拉替拉韦）。与人类一样，它们需要大约一个月的时间才能完全抑制病毒。在接受 ART 治疗期间，其中 8 人接受了Venetoclax治疗，其中 6 人接受了安慰剂治疗，持续了七周多的时间。这些都是按五天休息两天的方式进行的，中间还有一周的暂停。这是为了尽可能避免不宽容；BH3 模拟物等细胞毒性药物几乎不可避免地会产生一些副作用，包括所有细胞血液成分普遍减少（全血细胞减少症）。
最后一次Venetoclax给药后，小鼠停止接受 ART。人源化小鼠体内的 HIV 病毒载量通常反弹得非常快（它们可以再次感染的细胞较少），并且所有安慰剂动物在一周内都检测到了病毒载量。接受维奈托克的小鼠的反弹速度较慢——一周后有一只反弹，两周后有五只反弹，三周后有两只反弹。
使用 Venetoclax 和另一种名为 S63145 的药物重复了相同的研究，S63145 是一种名为 MCL-1（在另一种癌症骨髓细胞白血病中发现）的不同凋亡抑制因子的抑制剂。额外的药物本身没有任何作用，但是当将两种药物混合并给予四只小鼠时，两只小鼠在两周后出现病毒学反弹，而另外两只则要到四个星期才出现病毒学反弹（因此，反弹的中位时间是一种药物的两周，而三种药物的反弹时间）。周）。
在“离体”测试中，DNA 阳性 CD4 细胞由 10 名 HIV 感染者捐赠，并与三种不同剂量的 Venetoclax（5、10 或 100 纳摩尔）或非活性物质二甲基亚砜 (DMSO) 一起在实验室培养皿中培养。DNA 检测测量了 HIV DNA 总量、能够形成新病毒的完整 DNA 以及有缺陷的 DNA。
在最高剂量的 Venetoclax 下，相对于用 DMSO 处理的细胞，DNA 总量下降了 61%，完整 DNA 量下降了 42% 。前一个结果具有统计显着性（p = 0.031），第二个结果则不太显着（p = 0.064，其中 0.05 是统计概率的传统上限，或者说这是随机发现的概率不到 20 分之一）。相比之下，细胞中缺陷DNA的数量却没有任何下降。
最后一项发现是最有趣的，因为它表明 Venetoclax 的作用不仅仅是不加区别地破坏细胞病毒 DNA。它表明，通过选择性抑制含有过多 BCL-2 的细胞，它还可以选择性地仅标记那些含有活 HIV DNA 的免疫细胞，并忽略仅含有其片段的细胞。这种针对活性或潜在活性储存细胞的能力是最可行和可扩展的艾滋病毒治疗的最基本要求之一。
Obatoclax – 及其他
在 2023 年 IAS 上发表的第二项实验室研究表明，在治疗 HIV 方面，venetoclax 可能不是最强大的 BH3 模拟物。Obatoclax 是 BH3 模拟药物家族的另一个成员，是 BCL-2 和 MCL-1 的抑制剂。它由梯瓦制药公司 (Teva Pharmaceuticals) 所有，正在接受白血病和淋巴瘤的调查，但尚未获得许可。
加州大学旧金山分校的 Steven Yukl 博士从 9 名 HIV 感染者身上采集了 CD4 细胞，并将其培养六天，或者使用标准 ART 加 DMSO 作为缓冲液，或者使用 DMSO 加 10 种具有免疫调节作用的药物，其中大多数已用于治疗癌症，但具有不同的作用机制。
其中包括：
- Obatoclax.
- Sapanisertib 是一种目前正在针对多种癌症进行试验的药物，与已建立的抗炎药物sirolimus相关。
- Bortezomib（Velcade）是一种阻止癌细胞排出废物的药物，从而使细胞中毒。
- Birinapant 是一种正在试验的治疗乳腺癌的药物，它模仿 SMAC，SMAC 是另一种抗凋亡蛋白家族 IAP 的拮抗剂。
- Nivolumab ( Opdivo ) 是众多彻底改变癌症治疗的单克隆抗体药物之一。一种 PD-1 抑制剂，它可以防止细胞通过潜伏来“隐藏”免疫系统。
- Vesatolimod是一种抗病毒药物，而不是抗癌药物，它会引起对艾滋病毒、乙型肝炎和可能的轮状病毒等病毒的强烈免疫反应。吉利德科学公司正在对此进行调查。
- Acitretin （Soriatane），一种被许可用于治疗牛皮癣的免疫调节药物。
- Auranofin ( Ridaura )，一种含金抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎。自 2011 年以来，它一直作为一种能够缩小隐藏的 HIV 细胞储存库的药物而受到研究。
- 干扰素α和干扰素γ是人体先天免疫系统产生的蛋白质家族的两种类型，是抵御感染的第一道防线。许多不同的人工干扰素-α制剂已被用于治疗癌症和病毒感染。干扰素γ更多的是一种细胞因子，一种指导免疫系统其他部分活动的物质，例如用作疫苗中免疫原性的指标。
有趣的是，结果与 Venetoclax 研究不同。Obatoclax 不会减少细胞样本中的 DNA 总量，任何其他药物也不会减少（obatoclax 确实减少了 25% 的 DNA 总量，但这并不具有统计学意义）。但它确实显着减少了细胞样本中完整病毒 DNA的数量，平均减少了 83%。
Obatoclax 也产生了最一致的结果。在接受 obatoclax 以及金诺芬、干扰素-α、birinapant、bortezomib 和 sapanisertib 治疗的一些患者的细胞中，完整病毒 DNA 的数量减少至零。但除了 obatoclax 之外的所有药物中，一些患者细胞中可检测到的病毒 DNA 数量实际上都增加了，在某些情况下增加幅度很大，达到 50% 到 200%，这提醒我们免疫调节药物可能会产生矛盾的效果。相比之下，在用obatoclax处理的任何细胞中，完整DNA没有增加，尽管在3个案例中完整DNA的下降低于50%，在1个案例中仅下降20%。
关于 obatoclax 的一个可能的警告是，它尚未经过充分的安全性评估。尽管没有药物产生严重的细胞毒性，但 obatoclax（和auranofin）有轻微的细胞毒性迹象，并且实验室培养皿剂量减少 – 这似乎并没有大大降低 obatoclax 的功效。
与 Venetoclax 一样，obatoclax 的有趣之处在于它似乎能够产生区分完整病毒 DNA 和无害、有缺陷的 DNA 的结果。还有其他 BH3 模拟物即将出现，例如 navitoclax。
对这些药物治疗艾滋病毒潜力的研究还处于早期阶段。第一项针对 18 名 HIV 阳性人类志愿者的 Venetoclax 研究将于本月开始，结果将于明年底公布，但是，正如将癌症治疗转化为 HIV 治疗的历史已经告诉我们的那样，可能需要很长时间才能获得结果。开发完美的杀死艾滋病病毒药物包。
参考来源：
Arandjelovic P et al. Venetoclax, alone and in combination with the BH3-mimetic S63845, depletes HIV-1 latently infected cells and delays rebound in humanized mice. 12th IAS Conference on HIV Science, Brisbane, abstract OALBA0503, 2023.
Arandjelovic P et al. Venetoclax, alone and in combination with the BH3 mimetic S63845, depletes HIV-1 latently infected cells and delays rebound in humanized mice. Cell Reports Medicine 101178, 2023 (open access).
Yukl S et al. Differential susceptibility of cells infected with defective and intact proviruses to HIV-selective cell killing by small molecule therapies. 12th IAS Conference on HIV Science, Brisbane, abstract OAA0302, 2023.